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Teólogo y filósofo natural de Cues (Cusa), cerca de Tréveris, humanista y pensador cristiano admirable. Representa la cara más cristiana del humanismo renacentista, al que se dedicó en medio de sus actividades eclesiásticas y diplomáticas.
Fue Cardenal desde 1448 y Obispo de Brixen desde 1450. Había tomado parte en el Concilio de Basilea en 1432, intentando la unidad de las partes que defendían y sostenían a un Papa diferente. Aunque sostuvo un tiempo la supremacía del Concilio, al menos en esta cuestión, luego se retractó y defendió la primacía papal. Siguió en relaciones excelentes con todos, a pesar de que el problema se prolongó.
Fue enviado a Constantinopla en 1437 para tratar de la unión de los orientales y logró buenos resultados, que luego cristalizaron en el Concilio de Florencia, cuando se sancionó, al menos de momento, la deseada unidad con Oriente.
Sus obras gozaron de gran crédito, sobre todo "La docta ignorancia". Pero las demás, "Las conjeturas", "De la concordia católica", "Apología de la docta ignorancia", "El Idiota", fueron muy apreciadas.
Nombrado por Pío II Vicario y Gobernador de Roma en 1459, trabajó lo posible por la reforma del clero y la purificación de las costumbres de la Curia.
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